Crean un catálogo de `cicatrices` en el ADN que ayudará a definir tratamientos personalizados contra el cáncer

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han creado el 'reparoma humano', un catálogo de 'cicatrices' en el ADN que ayudará a definir tratamientos personalizados contra el cáncer.

Esta herramienta -en inglés REPAIRome- permitirá a investigadores de todo el mundo consultar rápidamente cómo cada uno de los 20.000 genes humanos afecta a la reparación del ADN, segun publican sus autores en la revista 'Science'.

El grupo del CNIO ha identificado los 20.000 tipos de cicatrices que quedan en el ADN humano reparado tras una rotura. Después las ha organizado en una web, el portal del reparoma humano, que queda a disposición de la comunidad científica mundial. Así, viene a ser el catálogo de los patrones de cicatrices en el ADN humano reparado.

Se trata de una información muy valiosa como conocimiento básico, pero también desde el punto de vista médico. Por ejemplo, poder interpretar el patrón de cicatrices en las células tumorales de un paciente puede ayudar a determinar el mejor tratamiento para cada cáncer.

"Es un trabajo ambicioso, que esperamos que se convierta en un recurso verdaderamente útil en la investigación oncológica y también en la práctica clínica", subraya Felipe Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO y autor principal del trabajo.

Para Ernesto López, uno de los primeros autores del estudio, "ha sido un esfuerzo arduo y concienzudo porque son unos 20.000 patrones, tantos como genes en el ADN humano".

El ADN, que está en todas las células, sufre roturas continuamente por el propio funcionamiento celular, a menudo por motivos tan cotidianos como la exposición al sol, pero son heridas peligrosas, que la célula debe reparar para sobrevivir.

Estas reparaciones dejan huella que los investigadores llaman "huella mutacional" o, metafóricamente, de las cicatrices que quedan tras la reparació, que revelan información importante, además de otros detalles sobre, por ejemplo, cómo la célula ha reparado la rotura.

Así, decodificar la cicatriz para entender el daño original, y su reparación, es importante en muchas áreas de investigación y específicamente en cáncer. "Es algo muy relevante para el tratamiento del cáncer, porque muchas terapias oncológicas funcionan precisamente provocando roturas en el ADN", explica Cortés.

A menudo los tratamientos oncológicos dejan de funcionar porque las células tumorales aprenden a reparar las roturas que producen los fármacos, con lo que los tumores se hacen resistentes a la terapia. Así, entender cómo la célula repara las roturas en cada caso puede ayudar a vencer las resistencias.

El patrón de cicatrices que queda en el ADN de una célula es diferente según qué genes falten o estén presentes, es el aspecto fundamental que ha hecho posible el actual avance. El logro del grupo del CNIO ha consistido en desvelar cómo cada uno de nuestros genes afecta a las cicatrices.

CÓMO ES EL 'REPAROMA HUMANO'

El 'reparoma humano' contiene todos los patrones de cicatrices posibles: contempla la huella mutacional provocada por roturas en el ADN en 20.000 poblaciones de células diferentes, cada una de ellas sin un gen específico.

De esta forma, "si se observan unas cicatrices determinadas en el ADN de tumores se puede inferir qué genes no están funcionando, y esto es útil para diseñar tratamientos específicos", explica Cortés.

Los investigadores del CNIO generaron unas 20.000 poblaciones celulares distintas, inhabilitando (apagando) un gen diferente en cada una de ellas; después provocaron roturas en cada una de ellas, utilizando la herramienta de edición genética CRISPR. Finalmente observaron la huella (cicatriz) que quedaba en la molécula después de que la célula reparara la herida.

Uno de los principales avances que han hecho posible el estudio ha sido realizar este análisis masivo simultáneamente en las 20.000 poblaciones, y no una a una. Es un desarrollo tecnológico específico que tiene valor por sí mismo y, "puede emplearse para futuros estudios que pretendan analizar simultáneamente el efecto de todos los genes humanos", señala Israel Salguero, co-primer autor del estudio.

Además, "esto ha requerido de un importante esfuerzo computacional, incluyendo el desarrollo de nuevas herramientas de análisis y representación", señala Daniel Giménez, investigador del grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO, también co-primer autor. Por esta razón participan en esta investigación también los grupos de Oncología Computacional y de Integridad Genómica y Biología Estructural del CNIO.

"'REPAIRome' es un catálogo que muestra cómo cada uno de los alrededor de 20.000 genes humanos influye en los patrones de mutaciones que son consecuencia de la reparación de roturas del ADN --explican los autores--. 'REPAIRome' puede aportar información sobre los mecanismos de reparación del ADN, mejorar la edición de genes y explicar los patrones de mutación observados en el cáncer".

El portal web del 'REPAIRome' permitirá a investigadores de todo el mundo consultar rápidamente cómo cualquier gen humano afecta a la reparación del ADN, analizar correlaciones funcionales entre genes y explorar rutas moleculares implicadas. Sus autores consideran REPAIRome "una plataforma para nuevos descubrimientos", añade Cortés.

De hecho, los autores exponen ya en 'Science' hallazgos que ya ha hecho posible el REPAIRome. Entre ellos hay nuevas proteínas implicadas en la reparación del ADN, tanto promoviéndola como impidiéndola.

También han descubierto un patrón de mutaciones asociado al cáncer de riñón, y también a condiciones de baja oxigenación (hipoxia) en otros tumores. Es un hallazgo del que podrían derivarse nuevas aproximaciones terapéuticas en un futuro.

'REPAIRome' contempla específicamente la reparación de uno de los tipos de daño más grave que puede sufrir el ADN, la rotura de doble hebra -en inglés DNA double-strand breaks (DSBs)-. Consiste en la rotura simultánea de las dos cadenas de la doble hélice de la molécula ADN, y puede ocurrir por un error durante la replicación del ADN o por factores externos, como la exposición a rayos X, a luz solar (radiación UV) o a fármacos.

De hecho, la quimioterapia y radioterapia oncológicas matan a las células tumorales provocando este tipo de roturas, de ahí la importancia biomédica de entender cómo se reparan -y de cómo evitar la reparación. El conocimiento del reparoma humano puede en ese sentido ayudar a identificar nuevas dianas terapéuticas.

También esperan que contribuya a mejorar las actuales herramientas de edición genética, ya que los nuevos sistemas CRISPR-Cas se basan precisamente en la inducción de roturas para provocar cambios específicos en el ADN.

"Comprender en profundidad cómo operan los mecanismos de reparación de las roturas de doble cadena (...) es un área de extraordinario interés, con implicaciones para la salud humana, incluyendo la biología y el tratamiento del cáncer, así como para nuestros esfuerzos hacia un control total de las tecnologías de edición genética CRISPR-Cas", escriben en 'Science'.

El 'REPAIRome' "es un recurso poderoso para la comunidad científica, y especialmente para aquellos interesados en la reparación DSB y el uso biotecnológico y médico de los sistemas CRISPR-Cas", añaden.

Este proyecto ha sido financiado con fondos públicos estatales y europeos a través a través del programa conjunto "A way of making Europe" del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (Agencia Española de Investigación, AEI) y de los fondos FEDER. Algunos de los investigadores e investigadoras participantes han recibido fondos principalmente estatales de la AEI y la Comunicad Autónoma de Madrid, y becas de la Fundación 'la Caixa' y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).