Fibroblastos actúan como escudo en cáncer de vías biliares intrahepático para resistir a quimioterapia, según un estudio

Este trabajo, que ha sido llevado a cabo por expertos de este centro participado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad de Salamanca (USAL) y la Fundación para la Investigación del Cáncer de este centro académico (FICUS), y que ha sido publicado en la revista especializada 'Biomedicine & Pharmacotherapy', se ha llevado a cabo, de esta forma, sobre este cáncer de hígado muy agresivo.

Así, en esta enfermedad de diagnóstico tardío y, en muchos casos, resistente al tratamiento, se ha hallado esta barrera en modelos celulares. Por ello, los investigadores han propuesto una estrategia farmacológica "para reducir la resistencia al tratamiento y mejorar el pronóstico de los pacientes" de este tipo de cáncer, que es un tumor raro que se forma en las vías biliares, los conductos que transportan la bilis desde al hígado hasta el intestino.

"En este tipo de cáncer, el tumor está rodeado de células que funcionan como un escudo y hacen que la quimioterapia sea menos eficaz", ha resumido el investigador del CIC, Javier Vaquero, quien ha asegurado que se ha identifica "una forma de empezar a desactivar ese escudo". Todo en una patología cuyos síntomas, como dolor de abdomen o pérdida de peso, no se manifiestan desde el principio, lo que suele derivar en la detección cuando la cirugía -la única opción terapéutica efectiva- solo es viable en uno de cada cinco pacientes.

Para este cáncer, el tratamiento estándar combina inmunoterapia con los fármacos gemcitabina y cisplatino, pero muchos tumores son resistentes, lo que reduce la eficacia de los tratamientos y la supervivencia de los pacientes. Por ello, los expertos se han centrado en el papel del microambiente tumoral en esta resistencia y, en concreto, en el estudio de los fibroblastos asociados, que expresan de forma generalizada ZEB1, una proteína que regula la expresión del gen antiapoptótico BCL2 -bloquea la apoptosis o muerte celular- y que confiere resistencia a gemcitabina y cisplatino en modelos celulares.

EXPRESAN LA PROTEÍNA ZEB1

"Los fibroblastos que expresan la proteína ZEB1 no solo se vuelven más resistentes, sino que también liberan factores solubles que actúan a distancia sobre las células tumorales", ha manifestado Vaquero. Entre esos factores, esta investigación ha hallado tres moléculas (CTGF, IL6 e IL8) que favorecen la supervivencia del tumor frente a la quimioterapia.

De este modo, los autores han corroborado que la presencia de estos fibroblastos reduce el efecto de los fármacos sobre el tamaño de las estructuras tumorales, según los resultados obtenidos en modelos tridimensionales que simulan el entorno celular. Para ello, han empleado 45 muestras de pacientes, análisis de datos de secuenciación de célula única -técnica que analiza el material genético de células individuales- y modelos celulares en dos y tres dimensiones.

Estos modelos 3D, consistentes en pequeños agregados de células denominados esferoides, reproducen mejor la estructura y el comportamiento de un tumor real que los cultivos tradicionales. "Al combinar células tumorales y fibroblastos asociados al cáncer en un mismo esferoide, hemos podido analizar de forma más realista cómo el entorno que rodea a las células tumorales condiciona su respuesta a la quimioterapia", ha subrayado Vaquero.

Con todo, los científicos han probado venetoclax, un inhibidor del gen BCL2 que ya se utiliza en cánceres hematológicos. En modelos experimentales, este ha aumentado la sensibilidad a gemcitabina y cisplatino, por lo que este especialista ha apuntado que "el uso combinado de quimioterapia e inhibidores de BCL2 podría mejorar la respuesta en pacientes con cáncer de vías biliares intrahepático".

No obstante, y una vez expuesto que la proteína ZEB1 "estaba presente en los fibroblastos de todas las muestras de pacientes analizadas, lo que refuerza su relevancia biológica", los autores han indicado que "aún falta una evaluación clínica más exhaustiva de ZEB1 y BCL2 en series amplias de pacientes, información que será clave para diseñar ensayos que combinen la quimioterapia actual con venetoclax u otros moduladores de BCL2".