Investigadores del CNIC hallan una proteína esencial para prevenir daño hepático y tumores en el envejecimiento

En concreto, y mediante un estudio publicado en la revista especializada `The EMBO Journal`, los expertos de esta institución han hallado un mecanismo que protege al hígado en este sentido, además de que han descubierto "un freno natural en las mitocondrias" de este órgano que pospone el desarrollo de cáncer. Así, la citada proteína "se activa ante estrés celular", han explicado.

OMA1 "es capaz de prevenir la enfermedad crónica de hígado, incluyendo la sobreactivación del sistema inmune, la fibrosis hepática y el cáncer de hígado", han concretado, para añadir que su pérdida "desencadena una cascada de acontecimientos que comienza con estrés oxidativo y lesión de los hepatocitos, y evoluciona hacia inflamación persistente, fibrosis, agotamiento de las células inmunitarias y una mayor incidencia de tumores primarios de hígado en modelos experimentales".

El contexto actual cifra en dos millones las personas que mueren al año por enfermedad crónica de hígado, lo que representa el 4 por ciento de la mortalidad en el mundo. Para ello y la progresión de esta patología, el envejecimiento es un factor determinante y, sin el correcto tratamiento, avanza a cirrosis o cáncer con el paso de los años.

En este sentido, los autores, liderados por el responsable del Grupo de Genética Funcional del Sistema de Fosforilación Oxidativa del CNIC, José Antonio Enríquez, han expuesto que el hígado está sometido de forma continua a agresiones derivadas del metabolismo, la alimentación y el envejecimiento. Cuando estos procesos se mantienen en el tiempo, pueden favorecer la aparición de la citada enfermedad hepática crónica, una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular en todo el mundo.

COMPRENDER LOS MECANISMOS QUE PRESERVAN LA INTEGRIDAD DEL TEJIDO HEPÁTICO

Por ello, han afirmado que el objetivo es comprender los mecanismos que preservan la integridad del tejido hepático, para lo que han analizado durante el envejecimiento ratones modificados genéticamente para carecer de la proteína OMA1. "Aunque estos animales alcanzaban la edad adulta sin alteraciones aparentes, con el paso del tiempo desarrollaban lesiones hepáticas progresivas, fibrosis y una incidencia significativamente mayor de tumores primarios de hígado, acompañadas de una reducción de la supervivencia", han explicado.

De este modo, se ha constatado que las alteraciones aparecen mucho antes del desarrollo de los tumores. "Desde edades tempranas, los animales presentan signos de daño hepático y una activación persistente de la vía celular KEAP1-NRF2, responsable de coordinar la respuesta frente al estrés oxidativo", han apuntado, para añadir que "a pesar de que esta vía constituye un mecanismo protector frente a las agresiones celulares, su activación mantenida acaba asociándose a lesión tisular y favorece la progresión de la enfermedad hepática".

"Uno de los principales hallazgos del estudio es la relación entre el metabolismo mitocondrial y la vigilancia inmunitaria", han subrayado los expertos, que han observado que "la ausencia de OMA1 modifica la capacidad de los hepatocitos para interactuar con el sistema inmunitario, incrementando la denominada inmunogenicidad del hígado". "Como consecuencia, los linfocitos T se activan de forma persistente hasta alcanzar un estado de agotamiento funcional, caracterizado por la pérdida progresiva de su capacidad para eliminar células anómalas o potencialmente tumorales", han destacado.

Junto a ello, han manifestado que "este fenómeno se origina en los propios hepatocitos y no en un defecto intrínseco de las células inmunitarias". Mediante modelos experimentales con eliminación específica de OMA1 únicamente en las células hepáticas, el equipo ha confirmado que esta alteración es suficiente para desencadenar estrés oxidativo, muerte celular y agotamiento de los linfocitos T, reproduciendo los principales rasgos observados en los animales con ausencia completa de la proteína.

Por último, y tras sostener que "reducir experimentalmente el estrés oxidativo en hepatocitos disminuye la inducción del agotamiento de los linfocitos T en cultivos celulares", han puesto de relieve que esta investigación "tiene implicaciones para el desarrollo de nuevas terapias". "OMA1 se considera una posible diana farmacológica en distintas patologías relacionadas con la función mitocondrial", han finalizado.