Reescribiendo el libro de la vida. José Manuel Revuelta Soba

El cuerpo humano atesora su información genética en 46 cromosomas -23 procedentes del padre y 23 de la madre- organizados en unos 20.000 genes. Estos contienen las instrucciones precisas para la fabricación y el funcionamiento de nuestro complejo organismo. Esta información está escrita en un código bioquímico, el ADN (ácido desoxirribonucleico).

Cada gen es una receta biológica para fabricar proteínas, las verdaderas obreras encargadas de tareas tan diversas como definir el color del pelo, el número de dedos de las manos o la configuración de las arterias coronarias. El ADN tiene forma de escalera de caracol (doble hélice); si estiráramos el ADN de una sola célula, mediría unos dos metros; considerando que tenemos aproximadamente 37,2 billones de células, la longitud total sería asombrosa.

Los peldaños de esta escalera están formados por cuatro bases químicas: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). En este código, las parejas son inseparables: la A siempre se une a la T, y la C a la G. Lo fascinante es que este código es idéntico en el 99,9% de todos los seres humanos; apenas un 0,1% nos hace biológicamente diferentes. Tampoco somos superiores en cantidad de información: el arroz, por ejemplo, posee 50.000 genes y el trigo 107.000, cinco veces más que nosotros.

El motor genético del corazón

Aunque parezca solo una bomba muscular, el corazón es el resultado de una ejecución genética extremadamente precisa. Se estima que entre el 60% y el 70% de nuestros genes participan en la formación y el funcionamiento del corazón. Unos 500 genes tienen una actividad exclusiva en tareas cardiacas, como diseñar las válvulas o el sistema eléctrico que permite al corazón latir rítmicamente, día y noche, sin descanso. Otros miles de genes se encargan de su mantenimiento, como reparar las membranas de los cardiomiocitos (células musculares cardiacas) o limpiar los desechos producidos por su incesante trabajo.

El corazón consume más energía por gramo que cualquier otro órgano. Por ello, una gran proporción de sus genes se dedica a mantener las mitocondrias, las centrales energéticas de las células. Sorprende que necesite la cooperación de más de la mitad del código genético para que funcione con normalidad, asegurando nuestra existencia.

Cuando el código falla

Este diseño puede verse afectado por errores en el ADN, ya sean durante la gestación o por daños acumulados a lo largo de la vida. Las cardiopatías congénitas pueden ser el resultado de una sola mutación, provocando que una parte del corazón no se desarrolle, presente

comunicaciones anómalas, crezca demasiado o se vuelva más rígido (miocardiopatías) o cause arritmias graves. Por otro lado, puede sufrir mutaciones debidas al envejecimiento, la contaminación o procesos inflamatorios, haciendo que el corazón pierda su potencia de bombeo.

Durante muchos años, hemos considerado que estas enfermedades grabadas en nuestro ADN eran cosas del destino, nada podíamos cambiar. Hoy entramos en una nueva era que permitirá corregir las cardiopatías hereditarias y otras instrucciones defectuosas que causan niveles letales de colesterol, hipertensión refractaria o insuficiencia cardiaca.

La revolución CRISPR: El mecánico del futuro

En 2012, las bioquímicas Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier demostraron que el sistema CRISPR-Cas9 podía utilizarse como una herramienta de ingeniería genética de precisión, hito que les valió el Premio Nobel de Química en 2020. Es de justicia mencionar al español Francisco J. Martínez Mojica, quien descubrió, años antes, estas secuencias en microorganismos y entendió su papel en la inmunidad celular; sus hallazgos pioneros constituyeron la base indispensable para el desarrollo de esta tecnología.

CRISPR funciona como el buscar y reemplazar de un procesador de textos, es capaz de localizar una letra equivocada entre miles de millones y corregirla. Para llegar a las células, esta herramienta necesita vehículos de transporte:

Nanopartículas lipídicas (LNPs): Pequeñas esferas de grasa que transportan la instrucción para desactivar genes como el PCSK9. Al hacerlo, el hígado produce más receptores que limpian el colesterol LDL de la sangre, una esperanza real para la hipercolesterolemia familiar.

Vectores virales adenoasociados (AAV): Virus modificados (no patógenos) que actúan como "drones" programados para aterrizar en las células y depositar el material genético reparador. En la actualidad, es el vehículo preferido para abordar los cardiomiocitos afectados por ciertas enfermedades, como la miocardiopatía hipertrófica.

El sistema CRISPR posee unas tijeras moleculares con capacidad de cortar dos hebras del ADN para eliminar el gen patológico, método denominado edición estándar. En otros casos, se programa para que no corten el ADN, sino que solo cambie una de las cuatro bases por otra, por ejemplo, convertir una C en una T, este método se denomina editor de bases. Para mejor entender esta novedosa herramienta molecular imaginemos que si el gen defectuoso fuera un error en una página del Libro de la Vida, la proteína Cas9 sería la tijera que corta la página; mientras que el editor de bases sería el típex que borra una letra por otra sin romper el papel.

https://doi.org/10.1155/2017/8960236

Reparar corazones infartados

A diferencia de la piel o el hígado, el corazón humano tiene una capacidad de regeneración celular muy limitada. Tras un infarto, el tejido dañado no suele regenerarse; en su lugar, se forma una cicatriz rígida (fibrosis) que no puede contraerse. Aquí entra en juego el CRISPR de activación. En lugar de cortar el ADN, esta versión "suave" actúa como un interruptor para encender genes de regeneración celular que están dormidos en los adultos. El objetivo es reprogramar las células de la cicatriz (fibroblastos) para convertirlas en nuevas células musculares funcionales.

https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001296

A pesar de estos avances, aún quedan retos. Debe perfeccionarse el sistema CRISPR-Cas9 para evitar cambios accidentales en otros genes o asegurar que el envío molecular a tantos millones de células sea totalmente seguro. Estas barreras de la terapia génica cardíaca, como las reacciones inmunitarias, la edición genómica fuera de objetivo (efecto off-target), la redosificación limitada o la entrega imprecisa serán solucionables. Las nanopartículas lipídicas proporcionan una inmunogenicidad menor y permiten aumentar la capacidad de la carga génica útil; por otra parte, con la edición de bases de un solo nucleótido, sin rotura de la doble cadena, se minimizan considerablemente los riesgos de entregas erróneas.

Si bien la Cardiología y la Cirugía Cardiaca modernas siguen constituyendo nuestro actual escudo protector, la edición genética se perfila como la espada definitiva. No se trata solo de sobrevivir con un corazón dañado, sino de repararlo desde su esencia más profunda. Estamos asistiendo al nacimiento de una Medicina donde el código genético, bien guardado en nuestro Libro de la Vida, deje de ser una condena inamovible para convertirse en un abanico de posibilidades, ofreciendo un corazón sano a quienes creían tenerlo todo perdido.

-La genética es una herramienta poderosa para desenterrar los misterios de la salud y la enfermedad humanas... es la ciencia de la esperanza-

Francis Collins. Médico genetista estadounidense. Director del Proyecto Genoma Humano.

-El poder de controlar nuestra especie a través de la edición genética es algo que debemos manejar con profunda humildad y responsabilidad-

Jennifer Doudna. Bioquímica estadounidense. Descubridora del sistema CRISPR-Cas9.

Artículo de divulgación científica publicado en CANTABRIA LIBERAL y ANDALUCÍA INFORMACIÓN

José Manuel Revuelta Soba

Catedrático de Cirugía. Profesor Emérito de la Universidad de Cantabria